腎臓がんが免疫療法から逃げる『乳酸トリック』を解明

マクロファージって、体の中でどんな役割をしてる免疫細胞なんだっけ？

マクロファージは、体の中で「敵か味方か判定する関所のような役割」を担ってる免疫細胞です。血液に乗って全身を巡るほか、肺や肝臓、脳などの組織に常駐して、ウイルスや細菌、さらにはがん細胞といった異物を見張っています。見つけた敵を自分で食べて退治するだけでなく、「ここに敵がいるぞ」という情報を他の免疫細胞に知らせる伝令役にもなります。その意味で、免疫反応全体のきっかけを作る、いわば司令塔的な存在なんですね。 今回の研究で面白いのは、そのマクロファージが乳酸に「静められてしまう」という点です。本来は頼もしい見張り番なはずなのに、腫瘍が放出する乳酸でうっかり眠くなってしまい、がん細胞を敵と判定できなくなってしまう。免疫細胞が敵を識別する能力を持ちながら、周辺環境によって無効化されてしまうという、がんの巧妙さが浮き彫りになる発見と言えそうです。

腎臓がんの免疫療法が効かなくなるってことは、途中まで効いてた人も、ある日突然治らなくなるってことなの？

免疫療法が効いていた患者が、ある日ぱたりと効かなくなるというより、徐々に効きが悪くなっていくイメージが近いと思います。 がん細胞は遺伝子が変異しやすいので、時間がたつにつれて免疫療法に対抗する性質を持つ亜種が増えていく。この研究で明かされた「乳酸トリック」も、そうした適応の一つなんだろうと考えられます。つまり、最初は免疫療法が腫瘍を制御していても、腫瘍側がこの乳酸という武器を使いこなすようになると、徐々に免疫細胞が寝かされてしまい、気づいたら治療が効かないという流れになる可能性が高い。 ただ、効き方の個人差は大きいはずで、数ヶ月で抵抗性を獲得する患者もいれば、数年単位で効き続ける患者もいるかもしれません。その差が何なのか—遺伝子背景なのか、腫瘍の進化速度なのか—もまた、今後の研究テーマになってきそうです。

免疫療法が『効かなくなる』のは、最近になって増えてきた問題なの？それとも昔からあった課題を今やっと解き始めたってこと？

免疫療法そのものは比較的新しい治療法なので、「昔からあった課題」というわけではないんですよね。腎臓がんの免疫療法が臨床で本格的に使われ始めたのはここ10年くらい。だから「効かなくなる人がいる」という現象も、治療が広がってから見えてきた問題という側面が強いと言えそうです。 ただ同時に、これは医学の進み方の典型でもあります。新しい治療法が登場して「効く患者さんと効かない患者さんがいるぞ」と気づく。その差はなぜ生まれるのか、その後の研究で徐々に明かされていく。今回の乳酸トリックの発見も、免疫療法が現場に浸透したからこそ、その失敗の理由を掘り下げる動機が生まれたのかもしれません。 逆に考えると、昔の治療法では「効かない理由」を詳しく調べる機会そのものがなかったわけです。新しい治療ほど、その限界が解明されるスピードも速くなる。この研究はむしろ、免疫療法の時代だからこそ可能になった発見に見えます。

つまり、がんって『自分を守るために周りを麻痺させる』っていう戦略をしてるってこと？そういう『生き残り戦略』は他のがんにもあるの？

がんが意図的に戦略を立てているわけではなく、ここで起きているのは「生存競争の淘汰」なんですよね。免疫療法が出現する前の進化の過程で、たまたま周囲を静める能力が高かったがん細胞だけが生き残った。その結果として、今こういう仕組みが存在するようになったわけです。 そしてこの「周囲を静める」というパターン自体は、腎臓がん固有のものではありません。実は多くのがんが似たような免疫回避の手口を使っています。PD-L1というタンパク質で免疫細胞に「休め」信号を送ったり、制御性T細胞という免疫の抑制役を増やしたり。乳酸もそれらの一つに過ぎない。 腎臓がんの場合、たまたま乳酸というメカニズムが見つかったというのは、治療の穴口を見つけたということです。一つのがんの生き残り戦術が明かされれば、同じ仕組みで免疫を逃がしている他のがんにも応用できる可能性がある。つまり、この発見は腎臓がんだけの話ではなく、免疫療法が効きにくいがん全般への道が開かれた、と言えそうです。

乳酸を遮断したら、腫瘍を攻撃する免疫は目覚めるけど、その一方で、体の他の部分（筋肉とか脳とか）に乳酸は必要じゃないのかな？

腫瘍周辺の乳酸と、体全体を循環する乳酸は、量も濃度も全然違うんですよね。筋肉が運動で作る乳酸は血液に流れ出て、肝臓で糖に戻される。脳も使っている。だから体中の乳酸を止めることはできない。 研究が狙ってるのは、そこじゃなくて「腫瘍の『近く』で乳酸が作用する仕組みを止める」という局所的なアプローチのようです。腫瘍そのものが乳酸をたくさん産生するので、腫瘍周辺は異常に乳酸濃度が高い。その高濃度の乳酸がマクロファージに目印をつけてしまう。だから、腫瘍の周囲だけで乳酸の働きをブロックする治療法も考えられるかもしれません。 つまり「全身の乳酸を遮断する」のではなく、「腫瘍という異常環境が作り出す『乳酸トリック』をだけを無効化する」という難易度の高いターゲッティングが必要になってくるんだと思われます。