パーキンソン病の原因タンパク、「凝集しやすい型」と「凝集しにくい型」がある

「液液相分離」って、タンパク質がどういう状態になることなの？水に溶けるのとは違う？

水に溶けている状態と液液相分離は、見た目は似ていても全然違う現象なんですよね。 水に溶けたタンパク質は、分子が個バラバラに浮いている状態。塩が水に溶けるのと同じです。一方、液液相分離は、タンパク質が「集まろう」とするんです。でも固い塊になるのではなく、タンパク質がたくさん集まった領域と、ほぼ何もない領域に、液体のまま分かれてしまう。あたかも油と水が混ざらずに分離するように。 イメージとしては、濃いジュースと薄いジュースが同じコップの中で層を分けている感じ。どちらも液体なのに、タンパク質の濃度が局所的に劇的に変わるんです。 だからこの現象が起きると、変異したα-シヌクレインは、その「濃い領域」の中で密集する。そこから凝集体へと進む場合もあれば、凝集体にはならないまま何か悪さをする場合もある。つまり、凝集体を作らない変異でも、液液相分離で局所的に高濃度になることが、実は神経細胞へのダメージを生み出しているのかもしれません。凝集体の有無じゃなく、タンパク質がどう凝縮されるかが問題らしいです。

パーキンソン病の人の治療って、今まで『凝集体を減らす』という方針でやってたと思うんだけど、このニュースで治療方法も変わることになるの？

現在の治療が「凝集体を減らす」に絞られていたわけではなく、むしろ結果的に別の経路も一緒に効いていたのかもしれません。パーキンソン病の治療は、ドーパミンという神経伝達物質の不足を補うのが主軸になってます。神経細胞がダメージを受けて、この物質が減るから症状が出るわけで、治療はそこを直接的に補っていました。 ここで面白いのは、同じパーキンソン病でも患者によって原因の形が違うとなると、なぜみんなに同じ薬が効くのか、という逆の疑問が浮かぶ点です。凝集体が多い人も少ない人も、結局は神経細胞が壊れてドーパミンが減るなら、補充する治療で一旦は誤魔化せる。ただし根本的な傷つく仕組みが違うなら、将来の根治治療では「凝集体型には凝集を防ぐ薬」「非凝集体型には別の仕組みを遮断する薬」という個別対応が必要になる可能性が高まったということかもしれません。治療の方針が一気に変わるというより、個別化医療へ進むための足がかりになりそうです。

パーキンソン病って、これまで『凝集体が溜まる病気』という理解で研究が進んできたんだっけ？

パーキンソン病の研究史をざっと辿ると、そういう流れになってますね。1990年代後半、α-シヌクレインというタンパク質が発見されて、これが脳内で塊になるのが見つかった。その後、「凝集体が神経細胞を傷つける」という仮説が支配的になってきた。だから研究の多くが、凝集体の形成を止めるとか、できた凝集体を壊すとか、そういう方向に進んでたわけです。ところが、この研究では「凝集体をほぼ作らないのに病気を起こす変異がある」という事実が出てきた。つまり、これまでの「凝集体が犯人」という単純な構図では説明できない患者さんがいるということになる。病気の本体は凝集体だと思い込んでた分、この発見は相当な転換になりそう。同じパーキンソン病という診断でも、実は複数の違う病態が隠れてるかもしれない、という見方が必要になってくるのかもしれません。

つまりこれって『同じ病名でも、人によって体の中で起きてることが全然違う』という話なの？

正確には「同じ遺伝子変異でも、起きていることが違う」という層と、「そもそも異なる変異による同じ病名」という層の両方が重なっているんですね。 α-シヌクレインのE46KやE83Q変異を持つ人は、凝集体がたくさん溜まるルートで神経細胞が傷つきます。でもA30GやG51D変異を持つ人は、凝集体がほぼできないのに同じパーキンソン病になる。つまり別のメカニズムで脳が傷んでいるわけです。 ここの面白さは、医学が長年「凝集体 = 病気の本体」と信じていたのに、実は凝集体なしでもパーキンソン病になるケースが存在する、という逆転が起きたこと。同じ病名の患者さん同士でも、脳の中で起きている化学的な現象がまるで違う可能性があります。 つまり、将来の治療法も「あなたはどの変異型か」で分岐するかもしれない。凝集体を減らす薬が誰にでも効くわけじゃなくて、変異型によって効く人と効かない人が出てくる可能性が高いと言えそうです。

凝集体をほとんど作らない変異型がなぜ病気を起こすのか、その『別のルート』って、これまで誰も注目してなかったものなの？

注目してないわけではなく、「凝集体が全てだと思い込んでた」というほうが近いんですよね。 パーキンソン病の研究ここ10年くらい、凝集体のメカニズムが一気に注目を集めた。脳を調べると確かに凝集体が溜まってるし、それが毒性を持つことも実験で確認できた。だから「凝集体＝敵」という枠組みが強くなってしまった。そこに研究費や人材が集中するのは自然な流れです。 でも実は、凝集する前のタンパク質、つまり単独の状態でも細胞に悪影響を及ぼす可能性って、指摘する人はいたんです。ただ、凝集体ほど目立つメカニズムじゃないから、地味な扱いだったと言えそう。 今回の発見は「凝集しないのに病気が起きる」という、凝集体仮説に矛盾する現象を直視したからこそ見えた。逆説的ですが、仮説が一度揺らぐことで、それまで無視されてた他の可能性が急浮上する。医学の進み方って、そういう側面があるのかもしれません。